Δύο δεκαετίες έχουν περάσει από τότε που οι Δαιμονικοί Άρχοντες, Diablo, Mephisto, και Baal, αιματοκύλησαν και βεβήλωσαν τον κόσμο του Sanctuary, διαστρέφοντας την ανθρωπότητα με την διαβολική τους παρουσία. Ωστόσο, για εκείνους που πολέμησαν το Αρχέγονο Κακό, οι μνήμες αυτών των γεγονότων αργούν να ξεθωριάζουν.

Όταν ο Deckard Cain επιστρέφει στα ερείπια του καθεδρικού ναού του Tristram, αναζητώντας στοιχεία που θα τον βοηθήσουν να νικήσει νέα σκιρτήματα του Κακού, ένας φλεγόμενος προάγγελος της καταστροφής πέφτει από τον ουρανό, προσκρούοντας στο ίδιο έδαφος όπου ο Diablo κάποτε έκανε την εμφάνιση του. Αυτή η φωτιά από τον ουρανό θα ξυπνήσει το Αρχαίο Κακό και θα καλέσει τους ήρωες του Sanctuary να υπερασπιστούν άλλη μια φορά τον θνητό κόσμο ενάντια στις αδυσώπητες δυνάμεις της Φλεγόμενης Κόλασης.